Viên nén đặc biệt và dạng bào chế hiện đại
Các hệ thuốc giải phóng tại đích
2025-03-21
Quá trình phát triển
Đặc điểm thành phần cấu trúc hệ thuốc
Khái niệm
Hệ thuốc nano giải phóng tại đích là hệ chứa các tiểu phân có kích thước nanomet, trong đó dược chất dược phân tán vào chất mang polyme có cấu trúc cốt, cấu trúc màng bao hoặc gắn vào chất mang bằng liên kết hóa học. Bề mặt của tiểu phân nano có thể được gắn kết các chất chức năng hóa bề mặt, thay đổi các đặc tính bề mặt nhằm tăng cường sự bám dính sinh học, giảm sự bắt giữ của đại thức bảo, gắn kết đặc hiệu với kháng nguyên trên bề mặt tế bào, từ đó tăng cường khả năng giải phóng được chất hướng đích.
Cấu trúc nano thế hệ đầu tiên
Cấu trúc nano thế hệ mới
Dược chất: Thuốc điều trị tại đích như ung thư, đái tháo đường, HIV-AIDS
Khái niệm
Chất mang có vai trò vận chuyển, bảo vệ và đưa thuốc tới đích
Poly lactic-co-glycolic acid (PLCGA)
một trong những polyme tổng hợp có khả năng phân hủy sinh học được sử dụng phổ biến do có khả năng kiểm soát, duy trì giải phóng dược chất và có độc tính thấp, tương thích sinh học với nhiều mô và tế bào. Các loại PLCGA trên thị trường được đặc trung bởi độ nhớt, tỷ lệ các nhóm monome (độ nhớt thay đổi phụ thuộc khối lượng phân tử của polyme).
Poly glycolic acid (PGA)
Poly glycolic acid (PGA), poly lactic acid (PLA), poly caprolacton (PCL) là các polyme có tỉnh tương thích sinh học. Do có độ tan kém trong các dung môi hữu cơ và phân hủy nhanh nên ít được sử dụng trong bào chế hệ nano.
Chitosan
Chitosan là sản phẩm deacetyl hóa của chitin, một polyme tự nhiên có tính tương thích sinh học, phân hủy sinh học, khả năng bám dính màng nhầy và mở tạm thời các khe hở hẹp câu biểu mô, tạo điều kiện cho thuốc thâm nhập. Chitosan thường được biến đổi hóa học để tạo ra các dẫn xuất có các đặc tính phù hợp, tăng khả năng ứng dụng trong bào chế micell và nano mang thuốc.
Khái niệm
Các chất biến đồi bề mặt, chức năng hòa bề mặt tiểu phân nano có vai trò tăng khả năng hưởng đích và hiệu quả điều trị với các cơ chế khác nhau.
Acid hyaluronic (HA)
Acid hyaluronic (HA): là một poly saccharid - polyme tự nhiên có trong các cơ thể sống, là một polyme tiềm năng đối với việc thiết kế thuốc hướng đích do có khả năng gắn kết đặc hiệu vào CD44, một thụ thể nằm trên bề mặt tế bào bộc lộ nhiều ở tế bào khối u như tế bào ung thư phổi, ung thư dạ dày, ung thư vú, ung thư đại tràng. HA có thể liên kết trên bề mặt tiểu phân nano bằng gắn kết vật lý hoặc hóa học khỉ tương tác với vật liệu polyme (chất mang).
Poly ethylen glycol
Poly ethylen glycol và các chất tương tự: Polyethylen glycol (PEG) được gần lên bề mặt tiểu phân nano bằng liên kết cộng hóa trị, bao bọc hoặc hấp phụ. Các chuỗi PEG tạo ra lớp hàng rào ngăn cản sự kết dính của các opsonin trong huyết tương, từ đó các tiểu phân được ngụy trang tránh sự bắt giữ của các thực bảo. có điều kiện tồn tại lâu trong tuần hoàn để hướng đích và phát huy tác dụng.
Acid folic (FA)
- Acid folic (FA): acid folic là một trong các phối từ được sử dụng phổ biến với mục đích hướng đích nhờ gắn với các thụ thể folat trên tế bào ung thư. Acid folic được gắn lên bề mặt tiêu phân nano bằng gắn kết vật lý: tạo phức hợp thông qua tương tác tĩnh điện như tạo phức hợp với chítosan để bảo chỗ tiểu phân nano chứa doxorubicin dùng trong điều trị ung thư. Acid folic gắn kết hóa bọc dùng các tác nhân tạo phản ứng để tạo ra PEG - FA. Sau đó tạo nano, liên kết với PEG - FA lên bề một tiểu phân.
Thụ động
Cấu trúc bất thường của lớp lót nội mạc của các mạch máu tổ chức bị tổn thương dẫn đến hiệu ứng tăng tính thấm và lưu giữ
Các tế bào khối u có xu hướng hấp thụ các hạt có kích thước nhất định ở mức độ lớn hơn các tế bào khỏe mạnh do sự kết hợp của các mạch máu khối u bị rò rỉ và sàng lọc hạt bị lỗi.
Vi môi trường xung quanh tổ chức bị tổn thương thay đổi Hơn 95% NP nhắm mục tiêu thụ động không đến được khối u khi tiêm tĩnh mạch
Các kháng nguyên đặc hiệu của tổ chức viêm nhiễm, khối u
- Phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương (tạo ra hệ thuốc có cấu trúc siêu vi cầu).
- Phương pháp polyme hỏa (tạo ra hệ thuốc có cấu trúc siêu vì nang, siêu vì cầu).
- Phương pháp kết tủa do thay đổi dung môi (tạo ra hệ thuốc có cấu trúc micell, siêu vì cầu).
- Ngoài ra còn có các phương pháp khác ít được áp dụng hơn như:
- Phương pháp phun sấy dùng để bao tiểu phân nano dược chất với chất mang hưởng đích hoặc biển tính bề mặt để tránh nhận biết của thực bào. Phối hợp polyme hoặc chất bao vào hỗn dịch tiểu phân nano rồi phun sấy. Phương pháp này hiệu suất thu được tiểu phân kích thước nano không cao.
- Phương pháp tách pha đông tụ, phun trong điện trường… các phương pháp này ít được áp dụng.
- Phương pháp bốc hơi dung mới từ nhũ tương
- Phương pháp polyme hóa
- Phương pháp kết tủa do thay đổi dung môi
Dược chất và polyme đồng tan trong dung môi hữu cơ (tạo ra pha dầu). Sau đó phối hợp vào pha nước có chất diện hoạt, dùng lực gây phần tăn mạnh (như siêu âm) tạo ra vì nhũ tương. Bốc hơi dung mỗi từ pha dầu trong nhũ tương với thiết bị đồng nhất hóa khuấy tốc độ cao kết hợp siêu âm, thu được các tiêu phân nano
| Tên sản phẩm | Hoạt chất chính | Ứng dụng | Cơ chế/Đặc điểm |
|---|---|---|---|
| Doxil | Doxorubicin | Điều trị ung thư vú, buồng trứng, Kaposi | Liposome giúp nhắm mục tiêu vào tế bào ung thư và giảm tác dụng phụ. |
| Abraxane | Paclitaxel | Ung thư vú, phổi, tuyến tụy | Dạng nano giúp cải thiện khả năng phân phối thuốc. |
| Onivyde | Irinotecan | Ung thư tuyến tụy | Nano giúp tối ưu hóa giải phóng và nhắm mục tiêu tại khối u. |
| ThermoDox | Doxorubicin | Các loại ung thư nhạy nhiệt | Liposome nhạy nhiệt giải phóng thuốc khi gặp nhiệt độ cao tại vị trí khối u. |
| Nanoparticle Albumin-Bound (nab) Paclitaxel | Paclitaxel | Nhiều loại ung thư | Công nghệ liên kết albumin giúp thuốc dễ dàng đến đích. |
Cấu trúc hệ thuốc
Khái niệm
Hệ thuốc liposome giải phóng tại đích là các tiểu phân hình cầu có cấu trúc một lớp hay nhiều lớp vo lipid kép đồng tâm, có đầu thân nước hướng ra ngoài, bao bọc khoang nước ở giữa tâm hoặc ngăn cách khoang nước ở giữa các lớp lipid kép, kích - thước tiểu phân thay đổi từ hàng chục đến hàng ngàn nanomet. Hệ thuốc chứa được chất thân nước trong khoang nước, dược chất thân dầu được phân bố trong lớp lipid đẹp ở phần thân dầu. Trên bề mặt liposome còn có các nhóm chức năng, cũng như Trong thành phần cấu trúc có đặc tính riêng giúp cho tiêu phân liposome hưởng đích, giải phóng được chất tại đích.
Thuốc chữa ung thư, kháng sinh, enzym, protein
Lớp vỏ lyposome
Phospholipid tự nhiên: Thường dùng phosphatidyl cholin có nguồn gốc tự nhiên là lecithin của trưng hoặc đậu tương, ngoài ra phosphatidyl ethanolamin, phosphatidyl serin, phosphatidyl glycerol Phospholipid tổng hợp: Dioclyl phosphatidylcholin, distearoyl phosphatidylcholin, dioleyl phosphatidyl ethanolamin, một số lipid khác như sphingolipdi Lựa chọn
- Khả năng tích điện
- Mức độ bão hòa no hóa các dây nối đôi
- Nhiệt độ chảy lòng chuyển dạng (chuyển pha) của phospholipid
- Mức độ tinh khiết của phospholipid
Cholesterol và dẫn chất
Cholesterol có vai trò hệ đệm lòng để điều chỉnh thể chất của lớp lipid kép làm giảm tính thấm nước của liposome. Nếu không có cholesterol lớp phospholipid của liposome sẽ dễ dàng tương tác với protein huyết tương như albumin, transferin, macroglobulin dẫn tới giảm độ ổn định của liposome.
Các dẫn chất khác của sterol như hydroxycholesterol, acid cholestenoic. có thể được sử dụng kết hợp với phospholipid để bào chế liposome.
Chất chức năng hóa
Polyme thân nước cấu trúc cồng kềnh (ví dụ PEG) ngụy trang, bảo vệ, polyme kết dính sinh học tăng tính thẩm; polyme tích điện, polyme tạo gel nhạy cảm với nhiệt, với pH; nhôm hướng đích đặc hiệu với thụ thê hoặc liên kết với kháng nguyên của tế bảo u.
Gần nhóm hướng địch liên kết như liposome actinomycin gắn paraaminopheny! - a -D mannoryranozid và transferin tăng tỷ lệ qua hàng rào máu não lên 29,4% dần đến tăng ức chế tế bào u não lên 64% (in vivo trên chuột)
Chất khác
Chất điện hoạt không ion hóa, các acid béo có vai trò làm tăng tỉnh linh động, tăng tính thấm qua da, bảo vệ được chất…
- Đi qua khe hở thành mạch.
- Trao đổi hoặc chuyển nhượng lipid với thành mạch, chủ yếu là trao đổi cholesterol.
- Hấp phụ lên thành mạch sau đó đi qua thành mạch và làm hỏng màng liposome.
- Hợp nhất với thanh mạch, sau đó hợp nhất với màng tế bào và giải phóng được chất vào môi trường nội bảo.
- Thực bảo là quá trình vận chuyển liposome nguyên vẹn qua thành tế bào.
Có nhiều phương pháp bào chế liposome: Phương pháp hydrat hóa mảng mông lipid, phương pháp thay đổi dung môi, phương pháp bốc hơi pha đáo, phương pháp dùng chất diện hoạt. Thường được áp dụng nhất là phương pháp hydrat hóa màng mong lipid
- Kỹ thuật giảm kích thước tiểu phân và đồng nhất hóa
- Phương pháp đồng nhất hòa ở áp suất cao
- Phương pháp đùn ép (nén) qua màng lọc
- Phương pháp siêu âm
- Kỹ thuật tiệt khuẩn, kỹ thuật đông khô
- Đa chức năng hóa bề mặt tiều phân nano
Các chỉ tiêu quan trọng
- Phân bố kích thước tiểu phân
- Điện thế Zeta
- Hình thái bề mặt và cấu trúc tiểu phân, tương tác giữa các thành phần
- Hiệu suất nano hóa, liposome hóa
- Khả năng giải phóng dược chất
