Viên nén đặc biệt và dạng bào chế hiện đại
Các hệ thuốc giải phóng theo nhịp sinh học
2025-03-14
Tổng quan
- Nhịp sinh học
- Dược lý thời khắc
- Bào chế thời khắc
- Phân loại (1)
- Phân loại (2)
- Phân loại (3)
- Ưu nhược điểm
- Ứng dụng
Nhịp sinh học - circadian biology
Nhịp sinh học được định nghĩa là nhịp điệu có chu kỳ 24 giờ và có thể tồn tại khi không có tín hiệu bên ngoài như ánh sáng.
- Nhịp thở, nhịp đập tim
- Chu kỳ kinh nguyệt
- Chu kỳ ngày đêm
Các bệnh có nhịp ngày đêm
- Bệnh đường hô hấp
- Bệnh tim mạch
- Bệnh loét dạy dày - tá tràng
- Bệnh viêm xương khớp
Chronopharmacologie Liệu pháp thời khắc Chronotherapy > Chronotherapy có thể dịch là phân phối thuốc với chu kỳ sinh học theo thời gian để tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ.
Hấp thu
Các quá trình sinh lý như pH đường tiêu hóa và lưu lượng máu cùng với việc làm rỗng dạ dày đã được chứng minh là có sự dao động sinh học mà tất cả đều ảnh hưởng đến sự hấp thụ thuốc.
Phân bố
Đồng hồ có liên quan đến những thay đổi lưu lượng máu và nồng độ protein huyết tương, hai yếu tố mà phân phối thuốc phụ thuộc vào. Tuy nhiên, hiện tại, không có bằng chứng mạnh mẽ nào về sự thay đổi sinh học trực tiếp trong phân phối thuốc
Chuyển hóa
Gan và thận là những cơ quan chính tham gia vào quá trình chuyển hóa thuốc. Quá trình trao đổi chất trong gan của chuột đã được chứng minh là nằm dưới sự kiểm soát của đồng hồ. Nghiên cứu về sự trao đổi chất trong thận đã gợi ý rằng nó nằm dưới sự kiểm soát của đồng hồ sinh học ống thận. Tuy nhiên, cần nghiên cứu thêm để hiểu tác động của đồng hồ đối với quá trình trao đổi chất ở thận.
Thải trừ
Việc đào thải và bài tiết các liệu pháp chủ yếu được thực hiện bởi thận. Sự thay đổi bài tiết hàng ngày đã được chứng minh là xảy ra ở những người khỏe mạnh với sự bài tiết nhịp nhàng các protein như albumin, transferrin và immunoglobulin. Tuy nhiên cơ chế chính xác vẫn chưa rõ ràng.
Hệ thống miễn dich
Hệ thống miễn dịch là một hệ thống đặc biệt chịu ảnh hưởng của đồng hồ sinh học và do đó có thể đặc biệt phù hợp với cách tiếp cận DDS phù hợp với thời gian. Ví dụ, nhiều tế bào miễn dịch thể hiện sự thay đổi sinh học về số lượng trong cơ thể. Các thành viên của hệ thống miễn dịch bẩm sinh và thích ứng, bao gồm tế bào đuôi gai (DC), đại thực bào, tế bào B, Tế bào T và bạch cầu đơn nhân, tất cả đều hiển thị dao động sinh học trong các gen đồng hồ và đầu ra của chúng.
Timed and chrono-tailored drug delivery systems
Bào chế thời khắc (Chronpharmaceutics) là khoa học dựa trên cơ sở bệnh học thời khắc và dược động học thời khắc bào chế ra dạng thuốc giải phóng theo nhịp sinh học, cung cấp dược chất cho cơ thể theo nhịp diễn biến của bệnh, tối ưu đỉnh của nhịp giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc phù hợp với đỉnh của nhịp bùng phát bệnh.
Tổng quan
- Dạng bào chế chính: Viên nén, viên nang
- Có thể là hệ vận chuyển qua da
- Hệ mang thuốc có thể là liposome, niosome, polymer nanoparticles
- Sản phẩm trên thị trường
- Rayos®: Prednisone điều trị thấp khớp
- CODAS® and VERELAN PM: Verapamil huyết áp
- PULSINCAP: lag times in drug release
- GEOMATRIX: delayed release
Thời gian tiềm tàng
Thời gian tiềm tàng là thời gian từ khi chế phẩm thuốc tiếp xúc với môi trường hòa tan cho đến khi dược chất bắt đầu giải phóng khỏi dạng thuốc trong phép thử hòa tan.
Hệ đơn nhịp
Toàn bộ dược chất trong hệ giải phóng cùng một lúc. Thời gian tiềm tàng của thuốc giải phóng nhanh dược chất trong cùng lúc như trong điều trị các bệnh cao huyết áp, chứa hen. Hoặc giải phỏng toàn bộ thuốc trong một vùng cần thiết như ruột non hoặc đại tràng.
Hệ đa nhịp
Dược chất trong hệ được giải phóng thành nhiều lần ngắt quãng nhằm giảm tác dụng không mong muốn, cải thiện sự tuân thủ của người bệnh hoặc giải phóng dược chất tại các vùng khác nhau trong đường tiêu hóa
- Hệ đơn đơn vị: Hệ chỉ chứa một đơn vị bào chế duy nhất như viên nén, viên nang thuốc bao kháng vị. Hệ đơn đơn vị thường là hệ giải phòng một nhịp, giải phóng nhanh sau thời gian tiềm tàng.
- Hệ đa đơn vị: Hệ này chưa đa tiểu phân, chứa nhiều tiểu đơn vị trong một liều dùng như nang chứa hạt, pellet, vi cầu, viên nén mini. Các tiểu đơn vị có thể được bao với các loại màng bao khác nhau hoặc độ dày màng khác nhau để giải phóng dược chất thành nhiều nhịp
Ưu điểm hệ đa nhịp
- Dễ thiết kế dạng bào chế có mô hình giải phóng phức tạp theo yêu cầu điều trị, do có sự phối hợp mô hình giải phóng các nhóm tiểu đơn vị
- Sinh khả dụng ổn định, tính lặp lại cao: dạng đa đơn vị chưa các tiểu đơn vị có đường kính nhỏ dễ đi qua môn vị, làm tăng tháo rỗng dạ dày và trải đều trên ruột non, tạo được bề mặt hòa tan và hấp thu lớn, dảm bảo ổn định và đồng nhất cho chế phẩm
- Hệ đa đơn vị tránh được hiện tường chồng liều, giảm kích ứng tại chỗ, tăng khả năng hòa tan dược chất, đảm bảo sự đồng nhất giữa các lô mẻ sản xuất
Dựa trên cơ chế giải phóng
- Áp suất thẩm thấu: Nước di chuyển qua màng bán thấm từ nơi nồng độ cao sang nơi có nồng độ thấp
- Khuếch tán: Hoạt chất di chuyển ra bên ngoài sau khi tương tác với dịch sinh học
- Dựa trên khả năng bào mòn hệ thuốc giúp giải phóng hoạt chất theo thời gian:
- Xói mòn trên bề mặt
- Tốc độc khuếch tán nhanh hơn xói mòn sẽ kèm theo quá trình khuếch tán
Dựa nguyên tắc kích hoạt giải phóng ( Stimuli-responsive pulsatile drug delivery )
- Dựa trên pH (Chemical stimuli-induced pulsatile release)
- Dựa trên nhiệt độ (Thermo-responsive pulsatile discharge )
- Hệ hydrogel thay đổi theo nhiệt độ (Thermo-responsive hydro gel systems)
Hệ phân phối điều chỉnh bên ngoài (Externally regulated pulsatile delivery system)
- Dựa trên phản ứng điện (Electro-responsive pulsatile delivery)
- Dựa trên siêu âm (Ultrasonically stimulated pulsatile release)
- Dựa trên từ trường (Magnetically induced pulsatile release )
Kiểm soát giải phóng theo thời gian (Time-controlled pulsatile discharge systems)
- Hệ đơn đơn vị (Single unit pulsatile system)
- Dựa trên bao thẩm thấu (Osmosis-based capsular structure)
- Dựa trên hệ thống lỗ có thể mở rộng ( Expandable orifice-based system)
- Dựa trên nút (PORT system)
- Dựa trên màng bao trương nở hoặc xói mòn (Pulsatile system with soluble or erodible barrier coatings )
- Viên nén (Tablets)
- Viên nén đa lớp (Multi-layered tablet)
- Hệ đồng hồ (Time-clock system)
- Hệ nhịp sinh học (Chronotropic system)
- Dựa trên viên nang (Capsule-based system)
- Dựa trên bao thẩm thấu (Osmosis-based capsular structure)
- Hệ đa đơn vị (Multiparticulate/multiunit system)
- Thay đổi tính thấm màng (Pulsatile delivery by a change in membrane permeability)
- Lớp màng có thể vỡ (Pulsatile system with a rupturable coating)
- Lớp màng có thể vỡ kết hợp thẩm thấu (Osmotic-based rupturable coating system)
Ưu điểm
- Giảm số lần dùng và liều dùng trong ngày. Giảm tác dụng không mong muốn theo nguyên tắc chỉ giải phóng dược chất khi cơ thể cần. Với bệnh có nhịp ngày đêm rõ rệt có thể chỉ dùng thuốc một lần trong ngày. Với dạng thuốc giải phóng hai nhịp cách quảng chứa hai liều dược chất, người bệnh chi phải uống một lần.
- Cải thiện sự tuân thủ của người bệnh, tránh thức đêm uống thuốc (thuộc chữa hen. thấp khớp, hạ huyết áp), tránh quên liều thuốc (thuốc điều trị bệnh đái tháo đường, bệnh thần kinh).
- Nâng cao sinh khả dụng cho các thuốc có sinh khả dụng thấp do bị tác động bất lợi ở phần đầu đường tiêu hóa.
Nhược điểmn
- bệnh diễn biến theo nhịp ngày – đêm chưa phải là nhiều,
- Nhịp sinh học không ổn định và thay đổi theo thời gian
- thuốc dùng đường tiêu hóa có nhiều yếu tố sinh học phức tạp, khó kiểm soát được \(T_{lag}\)
- Nồng độ hoạt chất thấp và tá dược dùng nhiều trong công thức
- Kỹ thuật bào chế phức tạp, giá thành cao.
- Trang thiết bị tiên tiến
| Nhịp sinh học | Bệnh | Thuốc sử dụng |
|---|---|---|
| Tiết axit tăng vào ban đêm và buổi chiều | Loét dạ dày tá tràng | Thuốc ức chế bơm proton |
| Cơn hen suyễn xảy ra vào ban đêm hoặc sáng sớm | Hen suyễn | Beta 2 agonist |
| Huyết áp tăng vào buổi sáng sớm | Tăng huyết áp | Thuốc ức chế men chuyển |
| Đau tăng vào ban đêm | Viêm khớp | NSAIDs, Glucocorticoids |
| Đường huyết tăng sau bữa ăn | Đái tháo đường | Insulin |
| Tổng hợp cholesterol thường cao hơn vào ban đêm | Tăng cholesterol máu | Thuốc ức chế HMG-COA reductase |
| Tăng mức DOPA vào buổi chiều | Hội chứng thiếu tập trung | Methylphenidate |
Hệ giải phóng theo nhịp hệ màng bao
Tá dược
Tá dược tạo nhân
Nhân trương nở là các tá dược siêu rã: Natri starch glycolat, crospovidon, croscarmelose, avicel… giúp trương nở mạnh
Nhân tạo áp suất thẩm thấu có dược chất và các tá dược dễ tan như NaCl, KCl, mannitol, sorbitol, lactose
Nhân sinh khí: acid citric, natri carbonat
Tá dược màng bao: Ethyl cellulose, eudragti RL
- EC thường kết hợp một tỷ lệ thích hợp HPMC và TEC
- Eudragit dẻo dai hơn EC, thường sẽ nứt vỡ từ từ
Dạng bào chế: là viên nén, pellet
Thời gian tiềm tàng
- Thành phần và độ dày màng bao
- Thành phần và tỷ lệ tá dược trong viên nhân
Nguyên tắc sản xuất
Dập viên nhân
- Dập thẳng
- Xát hạt khô
- Xát hạt ướt
chú ý: tá dược sinh khí nếu bào chế xát hạt ướt cần chọn tá dược dính là dung môi khan nước.
Màng bao
- Màng bao thông thường hoặc dập bao
- Trong viên nhân có tá dược sinh khí cần chú ý tới màng dung môi pha màng khan nước
| Thành phần | |
|---|---|
| Viên natri diclofenac | |
| Viên nhân | |
| Natri diclofenac | 100 mg |
| Acivel | 100 mg |
| Lactose | 50 mg |
| Màng bao | |
| Natri croscarmelose | 21.5 \(mg/cm^2\) |
| EC (thêm TEC) | 2.4 \(mg/cm^2\) |
| Thành phần | |
|---|---|
| Viên Terbutalin | |
| Viên nhân | |
| Terbutalin sulfat | 10% |
| Natri clorid | 30% |
| Cellulose vi tinh thể | 20% |
| Natri carboxyl methyl starch | 20% |
| HPMC E5 | vd |
| Eudragit RS/RL | vđ |
Hệ chứa dược chất diltiazem, tá dược sinh khí (acid citric và natri bicarbonat) kết hợp với tá dược trương nở (natri starch glycolat). Viên nhân được bao màng EC có tá dược hóa dẻo và tạo kênh dẫn nước (PEG, HPMC). Ngoài vỏ bao được bao lớp CAP (Cellulose acetat phtalat) tan ở ruột để hạn chế tác động của môi trường đầu ruột non. \(T_{lag}\) 2.5-3.0 giờ, \(T_{max}\) 4 giờ.
Tá dược
Hệ thuốc là cốt mang dược chất dạng viên nén, pellet, viêng nang gelatin giải phóng nhanh dược chất hoặc giải phóng có kiểm soát.
Màng bao là hệ thuốc có chứa các tá dược trương nở hòa tan hoặc ăn mòn trong đường tiêu hóa như CMC, HPC, HPMC, carbopol, PVP
Polyme hòa tan, ăn mòn có 2 nhóm theo 2 cơ chế: ăn mòn theo bậc thang pH như Eudragit hoặc ăn mòn do men esterase với các tá dược có cấu trúc ester như sáp, dầu hydrogen hóa, CAP, HPMCP các polysaccharid không tan trong ruột non nhưng bị các enzym của hệ vì cơ ở đại tràng phân hủy như pectin, dextrin…
Nguyên tắc sản xuất
Viên nhân được bào chế theo các phương pháp áp dụng cho viên nén, nang cứng, nang mềm, pellet…
Màng bao có thể áp dụng phương pháp bao dập hoặc bao bồi. Bao dập khô định vị viên nhân ở trung tâm, dẫn đến độ dày vỏ bao không đều, Tag dễ sai lệch, vỏ bao thường dày, dễ thấm nước, khó kéo dài \(T_{ing}\). Bao bồi có quy trình kéo dài nhưng dễ kiểm soát giải phóng được chất hơn bao dập.
Thời gian tiềm tàng
\(T_{ing}\) được kiểm soát chủ yếu bằng thời gian hòa tan hay ăn mòn của lớp vỏ bao, ít phụ thuộc và các yếu tố trong viên nhân.
Viên Time Clock Sal 45
Viên nén chứa 4mg salbutamol được bao màng thân dầu (sáp carnauba, sáp ong được phân tán trong nước nhờ Tween). Màng chiếm 45% khối lượng viên. Sau thời gian tiềm tàng salbutamol được hấp thu không khác biệt so với viên quy ước.
Hệ màng bao thay đổi tính thấm
Cấu trúc hệ thuốc có nhân thường là pellet, viên nén, vỏ bao polyme có khả năng thay đổi tính thẩm. Trong quá trình thay đổi tính thẩm, dược chất hầu như không được giải phóng. Khi tính thấm của màng tăng lên và biến đổi hoàn toàn, các kênh dẫn nước xuất hiện trong màng bắt đầu hoạt động tạo điều kiện giải phóng nhanh dược chất vào môi trường.
Thành phần của màng thường là các polyme sơ nước như các acrylat nhưng có nhóm amoni bậc 4 -N(CH3)3 và các acid hữu cơ (citric, fumaric, succinic…). Khi tiếp xúc với môi trường hòa tan, nước thấm qua màng vào nhân hòa tan acid hữu cơ RCOO làm tác nhân phân ly base amin trong polyme, làm tăng quá trình hydrat hóa, tăng tính thẩm của màng. Quá trình giải phóng dược chất xảy ra theo cơ chế tạo kênh dẫn nước như đã nêu ở phần trên.
Hệ màng bao phối hợp
Trong thực tế, khi thiết kế thuốc giải phóng theo nhịp phải kết hợp nhiều loại màng bao khác nhau. Các màng này được phối hợp trên một đơn vị (pellet, viên nén míni…)
Hệ nắp nút kiểm soát giải phóng
|
Nút trương nở ăn mòn |
Nút không tan | |
|---|---|---|
| Bột dược chất | Bột đảm bảo yêu cầu để nạp vào nang cứng | |
| Poymer | Tạo vỏ nang: Thân nang, nút nắp, vỏ nang | |
| Thân nang |
Không tan sáp, cellulose acetat |
Gelatin bao màng bán thấm như cellulose actate Tá dược tạo áp suất thẩm thấu |
| Nắp nang | vỏ gelatin | Vỏ gelatin |
| Nút |
|
chia 2 phần - Phân nắp thân dầu không tan - Liều dược chất giải phóng nhanh, đặt trên nắp nút |
| Cơ chế giải phóng | Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa, nắp nang nhanh chóng hòa tan, tạo điều kiện cho Đức thấm vào nút làm nút trương nở bật khỏi nắp hoặc bị ăn mòn để giải phóng được Bát. |
Nang thuốc tiếp xúc môi trường dịch tiêu hóa, nắp nang hòa tan nhanh giải phóng liều thứ nhất. Tiếp đó nước thấm qua mảng bán thẩm, hòa tan tá dược tạo áp suất thẩm thấu đầy nút nắp bật khỏi thân nang để giải phóng liều thứ 2. Phụ thuộc vào áp suất thẩm thấu được tạo ra trong hệ thân nang và khối lượng của nút không tan, thời gian tạo ra áp suất thẩm thấu đù lớn đầy bật nút. - Áp suất thẩm thấu phụ thuộc vào loại và lượng tá được thẩm thấu, phụ thuộc thành phần màng bao thẩm thấu tạo lưu lượng nước qua màng. |
| Ví dụ | Hệ nang thuốc có cấu trúc nêu trên có tên hệ pulsincap chứa các dược chất chứa hen phế quản, tim mạch, thấp khớp. | Hệ chưa được chất methylphenidat điều trị chứng mất tập trung ở trẻ đi học |
Lượng giá
Hãy dành 15 phút để tìm hiểu vấn đề xung quanh. 01 bạn lên phân tích.
Phân tích vai trò của từng thành phần trong công thức và nguyên tắc bào chế nang cứng Salbutamol GPKD 24 giờ có công thức như sau:
Công thức hạt đóng nang cứng:
| Tá dược | Khối lượng |
|---|---|
| Salbutamol sulfat | 9.6 mg |
| Sáp ong | 44 mg |
| Sáp Carnauba | 22 mg |
| Avicel PH101 | 17 mg |
| Dicalci phosphat | 60 mg |
| Magnesi stearat | 1% |
| Vỏ nang cứng | 1 vỏ |
